子科生物報(bào)道：美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，到2021年，美國(guó)將有約60430人被診斷出胰腺癌。它是最致命的癌癥之一：確診后，只有不到10%的患者能存活5年。

胰腺腫瘤經(jīng)常對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性，并且已經(jīng)證明用新的方法很難治療。然而，麻省理工學(xué)院研究人員開(kāi)發(fā)的一種新的免疫療法可能會(huì)帶來(lái)希望，因?yàn)樗呀?jīng)被證明可以消除小鼠的胰腺腫瘤。

研究結(jié)果發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上。

“CD155/TIGIT軸可以在慢性病毒感染和癌癥的免疫逃避過(guò)程中被吸收。胰腺癌(PDAC)是一種高度致命的惡性腫瘤，迄今為止，基于免疫的治療策略在很大程度上不成功。”

“我們證實(shí)了之前的報(bào)道，即很大一部分PDAC預(yù)測(cè)了高親和力MHC-I類(lèi)限制性新表位，并將這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到晚期/轉(zhuǎn)移性疾病。通過(guò)使用表達(dá)新抗原的PDAC的多個(gè)臨床前模型，我們證明腫瘤內(nèi)新抗原特異性CD8+ T細(xì)胞具有多種功能障礙狀態(tài)，類(lèi)似于PDAC患者腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的狀態(tài)?！?/p>

研究人員使用了三種藥物的組合，幫助增強(qiáng)人體自身對(duì)腫瘤的免疫防御，預(yù)計(jì)將在今年晚些時(shí)候進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

“對(duì)于治療胰腺癌，我們沒(méi)有很多好的選擇。這在臨床上是一種毀滅性的疾病，”麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所高級(jí)博士后William Freed-Pastor博士說(shuō)。“如果這種方法能在患者身上產(chǎn)生持久的反應(yīng)，它將對(duì)至少一部分患者的生活產(chǎn)生重大影響，但我們需要看到它在試驗(yàn)中的實(shí)際表現(xiàn)?！?/p>

麻省理工學(xué)院的新研究證實(shí)，許多胰腺腫瘤確實(shí)表達(dá)癌癥特異性新抗原。這一發(fā)現(xiàn)讓研究人員懷疑，可能是一種不同類(lèi)型的剎車(chē)，而不是PD-1/PD-L1系統(tǒng)，使胰腺癌患者的T細(xì)胞喪失功能。

在一項(xiàng)使用小鼠胰腺癌模型的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，事實(shí)上PD-L1在胰腺癌細(xì)胞上并不高表達(dá)。相反，大多數(shù)胰腺癌細(xì)胞表達(dá)一種叫做CD155的蛋白質(zhì)，它激活T細(xì)胞上一種叫做TIGIT的受體。

當(dāng)TIGIT被激活時(shí)，T細(xì)胞進(jìn)入一種被稱(chēng)為“T細(xì)胞衰竭”的狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，它們無(wú)法攻擊胰腺腫瘤細(xì)胞。在對(duì)胰腺癌患者腫瘤的分析中，研究人員觀察到大約60%的患者TIGIT表達(dá)和t細(xì)胞衰竭，他們還發(fā)現(xiàn)患者腫瘤細(xì)胞中CD155的水平很高。

“CD155/TIGIT軸的功能與更成熟的PD-L1/PD-1軸非常相似。TIGIT在T細(xì)胞上表達(dá)，并作為這些T細(xì)胞的剎車(chē)，”Freed-Pastor說(shuō)。“當(dāng)TIGIT陽(yáng)性T細(xì)胞遇到任何表達(dá)高水平CD155的細(xì)胞時(shí)，它基本上可以關(guān)閉該T細(xì)胞?！?/p>

研究人員測(cè)試了多種抑制PD-1和TIGIT的實(shí)驗(yàn)藥物組合，以及另一種被稱(chēng)為CD40激動(dòng)劑抗體的藥物。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)抗PD-1的藥物本身幾乎沒(méi)有效果，就像之前對(duì)胰腺癌所顯示的那樣。他們還發(fā)現(xiàn)，CD40激動(dòng)劑抗體與PD-1抑制劑或TIGIT抑制劑結(jié)合，能夠阻止一些動(dòng)物的腫瘤生長(zhǎng)，但沒(méi)有實(shí)質(zhì)性地縮小腫瘤。

然而，當(dāng)他們將CD40激動(dòng)劑抗體與PD-1抑制劑和TIGIT抑制劑結(jié)合時(shí)，他們觀察到，在給予這種治療的動(dòng)物中，大約有一半的胰腺腫瘤縮小了?！拔覀冿@然對(duì)此非常興奮，”Freed-Pastor說(shuō)。

麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊(duì)與Lustgarten胰腺癌研究基金會(huì)合作，該基金會(huì)幫助資助了這項(xiàng)研究，麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊(duì)找到了兩家制藥公司，他們?cè)陂_(kāi)發(fā)PD-1抑制劑、TIGIT抑制劑和CD40激動(dòng)劑抗體。這兩種藥物已經(jīng)進(jìn)入了II期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)今年晚些時(shí)候?qū)㈤_(kāi)始三種組合的臨床試驗(yàn)。

“這項(xiàng)工作使用高度復(fù)雜的,轉(zhuǎn)基因小鼠模型來(lái)研究在胰腺癌免疫抑制的細(xì)節(jié),結(jié)果指出潛在的這種毀滅性疾病的新療法，我們正在盡快在患者身上測(cè)試這些療法，并感謝Lustgarten基金會(huì)和Stand Up to Cancer基金會(huì)對(duì)這項(xiàng)研究的支持?！?/p>

麻省理工學(xué)院的研究人員計(jì)劃分析哪種類(lèi)型的胰腺腫瘤可能對(duì)這種藥物組合反應(yīng)最好。需要進(jìn)一步的研究將治療的有效性提高到50%以上。

原文檢索：“The CD155/TIGIT axis promotes and maintains immune evasion in neoantigen-expressing pancreatic cancer.”