子科生物報(bào)道 ：　2021年10月19日，《Cell Reports》期刊在線發(fā)表題為《腹外側(cè)紋狀體的直接和間接通路神經(jīng)元在調(diào)控舔水運(yùn)動(dòng)和黑質(zhì)神經(jīng)元活動(dòng)方面具有不同作用》的研究論文，該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心姚海珊研究組完成。該研究發(fā)現(xiàn)，直接和間接通路紋狀體神經(jīng)元對秒級和百毫秒級時(shí)間尺度上的運(yùn)動(dòng)都具有不同的調(diào)控作用，為理解基底神經(jīng)節(jié)調(diào)控運(yùn)動(dòng)的機(jī)制提供了新的線索。 

　　基底神經(jīng)節(jié)存在于所有脊椎動(dòng)物，由一系列從前腦延伸至中腦的核團(tuán)組成，在運(yùn)動(dòng)控制和抉擇行為等方面發(fā)揮重要作用。基底神經(jīng)節(jié)的核團(tuán)包括紋狀體、外側(cè)蒼白球（GPe）、內(nèi)側(cè)蒼白球（GPi）、丘腦底核（STN）、黑質(zhì)網(wǎng)狀部（SNr）以及黑質(zhì)致密部（SNc）。紋狀體、GPe、GPi和SNr主要由γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元組成，STN主要由興奮性神經(jīng)元組成，SNc則由多巴胺能神經(jīng)元組成。紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)的主要輸入核團(tuán)，接受來自皮層和丘腦的興奮性輸入，以及來自SNc的多巴胺能輸入。在神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕『秃嗤㈩D?。┲校琒Nc多巴胺能神經(jīng)元或紋狀體GABA能神經(jīng)元的丟失引起基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能受損，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙。因此，深入研究基底神經(jīng)節(jié)調(diào)控運(yùn)動(dòng)的環(huán)路機(jī)制，對于指導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的運(yùn)動(dòng)障礙的治療具有重要意義。  

　   紋狀體的絕大多數(shù)神經(jīng)元是中等多棘神經(jīng)元（MSN），根據(jù)多巴胺受體亞型可以分為兩類，即表達(dá)D1多巴胺受體的D1-MSNs和表達(dá)D2多巴胺受體的D2-MSNs。紋狀體的D1-MSNs直接投往基底神經(jīng)節(jié)的輸出核團(tuán)SNr與GPi，形成直接通路；D2-MSNs通過GPe和STN間接地投向基底神經(jīng)節(jié)的輸出核團(tuán)，形成間接通路?；咨窠?jīng)節(jié)輸出核團(tuán)的GABA能神經(jīng)元活動(dòng)增加時(shí)，能夠抑制其下游的丘腦或腦干神經(jīng)元的活動(dòng)。根據(jù)基底神經(jīng)節(jié)的經(jīng)典模型，直接通路通過抑制基底神經(jīng)節(jié)的輸出核團(tuán)來促進(jìn)運(yùn)動(dòng)，間接通路則通過去抑制輸出核團(tuán)來阻止運(yùn)動(dòng)。細(xì)胞類型特異性的光遺傳實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，激活紋狀體的D1-MSNs（D2-MSNs）的確能夠促進(jìn)（抑制）運(yùn)動(dòng)。然而，細(xì)胞類型特異性的記錄卻發(fā)現(xiàn)，在自主運(yùn)動(dòng)的過程中，D1-MSNs和D2-MSNs是同時(shí)活動(dòng)的。近年的研究還發(fā)現(xiàn)，D1-MSNs與 D2-MSNs在亞秒級時(shí)間尺度上的活動(dòng)存在差異，在運(yùn)動(dòng)序列不同時(shí)刻的活動(dòng)也有差異。這些研究表明，直接與間接通路紋狀體神經(jīng)元編碼運(yùn)動(dòng)信息的方式比經(jīng)典模型描述的復(fù)雜。一些還未解決的問題包括：直接與間接通路紋狀體神經(jīng)元在精細(xì)時(shí)間尺度上的活動(dòng)有哪些特征、在亞秒級時(shí)間尺度上的活動(dòng)如何調(diào)控精細(xì)運(yùn)動(dòng)？在運(yùn)動(dòng)過程中，直接與間接通路紋狀體神經(jīng)元的活動(dòng)怎樣影響SNr不同神經(jīng)元亞群的活動(dòng)？ 

　　由于舔水運(yùn)動(dòng)是有節(jié)律性的、時(shí)間精度在百毫秒級的精細(xì)運(yùn)動(dòng)，為了探究上述問題，姚海珊研究團(tuán)隊(duì)訓(xùn)練頭部固定小鼠執(zhí)行自主舔水的行為任務(wù)，并結(jié)合光遺傳操縱和電生理記錄，研究腹外側(cè)紋狀體（VLS）中的D1-MSNs和D2-MSNs在該行為中的活動(dòng)特征及其功能，以及二者的活動(dòng)如何調(diào)節(jié)SNr神經(jīng)元的放電率。 

　　研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在秒級時(shí)間尺度上抑制VLS使得舔水序列內(nèi)的舔水?dāng)?shù)目減少，舔水率下降，但是不改變舔水節(jié)律。抑制D1-MSNs能夠降低舔水率，而抑制D2-MSNs能夠增加舔水率。通過在VLS進(jìn)行光遺傳標(biāo)記記錄，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)D1-MSNs與D2-MSNs的活動(dòng)與舔水行為相關(guān)，但二者在舔水序列的起始與執(zhí)行階段表現(xiàn)出活動(dòng)的差異。在單個(gè)舔水周期的百毫秒級時(shí)間尺度上，D1-MSNs與D2-MSNs的舔水觸發(fā)振蕩活動(dòng)的相位具有明顯差異。D1-MSNs的舔水觸發(fā)活動(dòng)在鼠舌觸碰到出水口的時(shí)刻達(dá)到峰值，與D2-MSNs的活動(dòng)模式不同。在單個(gè)舔水周期的伸舌階段瞬時(shí)抑制D1-MSNs能夠降低該次舔水動(dòng)作發(fā)生的概率，而瞬時(shí)抑制D2-MSNs對舔水行為沒有影響。在光遺傳操縱的同時(shí)進(jìn)行電生理記錄的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在抑制VLS的D1-MSNs和抑制VLS的D2-MSNs這兩種情況下，反應(yīng)類型為抑制型或持續(xù)型的SNr神經(jīng)元的活動(dòng)均呈現(xiàn)相反的變化。 

　　該項(xiàng)研究表明，直接與間接通路紋狀體神經(jīng)元在秒級和百毫秒級的時(shí)間尺度上對運(yùn)動(dòng)都具有不同的調(diào)控作用，它們也拮抗性地調(diào)節(jié)基底神經(jīng)節(jié)輸出核團(tuán)神經(jīng)元的活動(dòng)，為進(jìn)一步理解基底神經(jīng)節(jié)調(diào)控運(yùn)動(dòng)的環(huán)路機(jī)制提供了重要的參考依據(jù)。   

       該研究在姚海珊研究員的指導(dǎo)下，主要由博士研究生陳昭融和張治宇（共同第一作者）完成，并得到腦智卓越中心許曉鴻研究員及副研究員張雯的大力支持。本工作得到國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中科院和上海市政府的資助。