子科生物報道：11月8日，國際學術期刊Nature Metabolism在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）趙允研究組的最新成果“Loss of Hilnc prevents diet-induced hepatic steatosis through binding of IGF2BP2”。該研究揭示了Hedgehog（Hh）信號通路通過調控Hilnc (Hedgehog induced Long non-coding RNA) 的表達進而參與調控高脂誘導的肝臟脂質代謝過程的分子機理。

　　非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是目前世界上最常見的慢性肝病之一。其特征是肝細胞腫脹和/或小葉炎癥，可導致肝纖維化，最終有可能發(fā)展為肝硬化和原發(fā)性肝癌。研究表明，Hh信號通路在NAFLD的病人和小鼠的肝臟中均被激活，并且Sonic Hedgehog的表達水平與NAFLD的嚴重程度密切相關。然而，肝細胞Hh信號在NAFLD或任何其他肝病中的功能及作用機制尚未確定。

　　趙允研究組發(fā)現，Hh信號通路可以通過直接調控一個之前未定義的，在脂質代謝中起到重要作用的長鏈非編碼RNA（Hilnc，Hedgehog信號誘導的長鏈非編碼RNA）參與脂質代謝。突變Hilnc啟動子區(qū)中的Gli結合位點在體內和體外均可顯著降低Hilnc的表達。在高脂喂養(yǎng)下，Hilnc^BM/BM（BM：Gli binding site mutation，Hilnc啟動子區(qū)中的Gli結合位點突變小鼠）和Hilnc^-/-（Hilnc基因敲除）小鼠可以抵抗飲食誘導的肥胖以及脂肪肝的發(fā)生。研究人員還發(fā)現Hilnc的缺失會明顯減弱小鼠肝臟中PPAR信號通路相關基因的表達。Hilnc可以直接與mRNA結合蛋白IGF2BP2結合調節(jié)Pparγ的mRNA的穩(wěn)定性，進而調控肝臟脂肪代謝。此外，研究人員還在人類基因組中發(fā)現了Hilnc的功能同源物，h-Hilnc。這一新發(fā)現的Hh-Hilnc-IGF2BP2-Pparγ信號軸為進一步深入理解Hh信號通路調控lncRNAs以及l(fā)ncRNAs如何參與系統(tǒng)性代謝過程提供了新的證據，同時也為肥胖及脂肪肝相關疾病的新的潛在藥物靶點的發(fā)現提供了理論依據。

　　分子細胞卓越中心趙允研究組博士研究生蔣怡翱、博士后彭甲銀為本文的共同第一作者，趙允研究員為該論文通訊作者。特別感謝分子細胞卓越中心高棟研究員、得克薩斯大學西南醫(yī)學中心張召教授和上海健康醫(yī)學院鄔海龍研究員的大力幫助。該項研究得到分子細胞卓越中心動物實驗技術平臺、細胞分析技術平臺和分子生物學技術平臺的大力支持。該研究得到國家自然科學基金委、科技部、中國科學院、上海市等的經費支持。

Hh信號通路的激活會誘導Hilnc的表達，Hilnc可以直接與IGF2BP2結合從而調控PPAR信號通路，進而影響高脂誘導的非酒精性脂肪肝或肥胖。