子科生物報(bào)道：德克薩斯大學(xué)西南分校和華盛頓大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)了一個(gè)國(guó)際團(tuán)隊(duì)，使用人工智能(AI)和進(jìn)化分析來(lái)制作真核蛋白質(zhì)相互作用的3D模型。這項(xiàng)發(fā)表在《科學(xué)》(Science)雜志上的研究首次確定了100多個(gè)可能的蛋白質(zhì)復(fù)合物，并為700多個(gè)此前未鑒定的復(fù)合物提供了結(jié)構(gòu)模型。對(duì)一對(duì)對(duì)或一組蛋白質(zhì)組合在一起進(jìn)行細(xì)胞過(guò)程的深入了解，可能會(huì)帶來(lái)大量新的藥物靶點(diǎn)。

“我們的結(jié)果代表了結(jié)構(gòu)生物學(xué)新時(shí)代的重大進(jìn)展，計(jì)算在其中起著基礎(chǔ)性作用，”得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)專家Qian Cong說(shuō)。

在她被德克薩斯西南大學(xué)錄取之前，Qian Cong博士與David Baker博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。David Baker博士是生物化學(xué)教授，也是Qian Cong博士在華盛頓大學(xué)的博士后導(dǎo)師。這項(xiàng)研究有四位共同牽頭作者，包括德克薩斯大學(xué)西南計(jì)算生物學(xué)家裴繼民博士。

Qian Cong博士解釋說(shuō)，蛋白質(zhì)通常成對(duì)或成對(duì)地運(yùn)作，被稱為復(fù)合物，以完成維持生物體存活所需的每一項(xiàng)任務(wù)。雖然這些相互作用中的一些已經(jīng)得到了很好的研究，但許多仍然是一個(gè)謎。構(gòu)建全面的相互作用-或描述細(xì)胞中完整的分子相互作用-將闡明生物學(xué)的許多基本方面，并為研究人員開(kāi)發(fā)鼓勵(lì)或阻止這些相互作用的藥物提供一個(gè)新的起點(diǎn)。Qian Cong博士工作于結(jié)合生物信息學(xué)和生物學(xué)的交互組學(xué)這一新興領(lǐng)域。

直到最近，構(gòu)建相互作用體的一個(gè)主要障礙是許多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的不確定性，半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，科學(xué)家一直在試圖解決這個(gè)問(wèn)題。2020年和2021年，DeepMind公司和貝克博士的實(shí)驗(yàn)室分別發(fā)布了兩項(xiàng)人工智能技術(shù)，即AlphaFold (AF)和RoseTTAFold (RF)。這兩項(xiàng)技術(shù)使用不同的策略，根據(jù)產(chǎn)生蛋白質(zhì)的基因序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

在目前的研究中，Cong博士、Baker博士和他們的同事們通過(guò)對(duì)許多酵母蛋白復(fù)合物建模，擴(kuò)展了這些人工智能結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具。酵母是基礎(chǔ)生物學(xué)研究中常見(jiàn)的模式生物。為了找到可能相互作用的蛋白質(zhì)，科學(xué)家們首先在相關(guān)真菌的基因組中尋找以一種相互關(guān)聯(lián)的方式獲得突變的基因。然后，他們使用這兩種人工智能技術(shù)來(lái)確定這些蛋白質(zhì)是否可以以3D結(jié)構(gòu)組合在一起。

他們的工作確定了1505個(gè)可能的蛋白質(zhì)復(fù)合物。其中699個(gè)已經(jīng)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，驗(yàn)證了他們方法的實(shí)用性。然而，只有有限的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持700種預(yù)測(cè)的相互作用，另外106種從未被描述過(guò)。

為了更好地了解這些特征不明顯或未知的復(fù)合物，華盛頓大學(xué)和德克薩斯大學(xué)西南分校的團(tuán)隊(duì)與世界各地已經(jīng)在研究這些或類似蛋白質(zhì)的同事合作。通過(guò)將當(dāng)前研究中的科學(xué)家們所生成的3D模型與來(lái)自合作者的信息相結(jié)合，研究小組能夠?qū)ι婕斑z傳信息的維護(hù)和處理、細(xì)胞構(gòu)建和運(yùn)輸系統(tǒng)、新陳代謝、DNA修復(fù)等領(lǐng)域的蛋白質(zhì)復(fù)合物獲得新的見(jiàn)解。他們還根據(jù)新發(fā)現(xiàn)的與其他特征明確的蛋白質(zhì)的相互作用，確定了以前功能未知的蛋白質(zhì)的作用。

“我們?cè)谛抡撐闹忻枋龅墓ぷ鳛槿祟愊嗷プ饔玫念愃蒲芯康於嘶A(chǔ)，最終可能有助于開(kāi)發(fā)人類疾病的新療法，”Cong博士補(bǔ)充說(shuō)。

Qian Cong博士指出，在這項(xiàng)研究中生成的預(yù)測(cè)蛋白復(fù)雜結(jié)構(gòu)可以從ModelArchive下載。她說(shuō)，在未來(lái)的研究中，這些結(jié)構(gòu)和其他使用這種技術(shù)生成的結(jié)構(gòu)將是未來(lái)幾年研究問(wèn)題的豐富來(lái)源。

Cong博士是西南醫(yī)學(xué)基金會(huì)生物醫(yī)學(xué)研究學(xué)者。其他參與這項(xiàng)研究的UTSW研究人員包括Jing Zhang和Josep Rizo博士(Virginia Lazenby O’hara生物化學(xué)教授)。

合作機(jī)構(gòu)包括:哈佛大學(xué)、韋恩州立大學(xué)、康奈爾大學(xué)分子生物學(xué)MRC實(shí)驗(yàn)室、紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心、格斯特納斯隆·凱特琳生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究生院、弗雷德·哈欽森癌癥研究中心、哥倫比亞大學(xué)、Würzburg德國(guó)大學(xué)、圣猶大兒童研究醫(yī)院、意大利米蘭的FIRC分子腫瘤學(xué)研究所和意大利羅馬的分子遺傳學(xué)研究所的國(guó)家研究委員會(huì)。