?中國科學(xué)院微生物研究所劉翠華團(tuán)隊(duì)長期致力于病原感染與宿主免疫調(diào)控方面的研究，在病原感染免疫以及蛋白泛素化等翻譯后修飾調(diào)控機(jī)制等方面取得了一系列成果，先后在Nature Immunology、Molecular Cell、Nature Communications、Autophagy、Proc Natl Acad Sci、Cellular & Molecular Immunology、EMBO reports等雜志發(fā)表系列研究工作，為結(jié)核?。═B）等疾病防治提供了多種新思路和潛在新靶點(diǎn)。

炎癥性腸?。↖BD）是一類因免疫反應(yīng)失調(diào)所致的反復(fù)發(fā)作的慢性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），多發(fā)于結(jié)腸和回腸末端。近幾十年來，中國乃至全球的IBD發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，且目前臨床上尚未找到有效根治IBD的治療方案。腸道免疫系統(tǒng)能通過多種細(xì)胞和分子機(jī)制維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)，其紊亂可能導(dǎo)致多種炎癥和免疫性疾病乃至腫瘤的發(fā)生。深入探尋腸道免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)制將為IBD等腸道免疫性疾病的防治提供新的分子標(biāo)識(shí)。OTUD1 作為一種重要的去泛素化酶可調(diào)控自身免疫性疾病、病毒和真菌感染以及腸癌發(fā)生，但其在腸道炎癥性疾病中的作用及調(diào)控機(jī)制尚不清楚。

近期，劉翠華團(tuán)隊(duì)與軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院張令強(qiáng)研究員團(tuán)隊(duì)的最新合作研究揭示：去泛素化酶OTUD1能與RIPK1結(jié)合并通過去除其627位賴氨酸的K63多聚泛素化修飾，阻礙RIPK1對(duì)下游信號(hào)分子NEMO的招募及NF-κB信號(hào)通路的激活，進(jìn)而抑制腸道免疫細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子（包括TNF-α、IL-6和IL-1β等）的產(chǎn)生及腸炎發(fā)生（圖1）。該研究發(fā)現(xiàn)葡聚糖硫酸鈉（DSS）處理可誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸組織中OTUD1的表達(dá)升高。通過在Otud1敲除小鼠中構(gòu)建DSS結(jié)腸炎模型，發(fā)現(xiàn)Otud1敲除促進(jìn)了小鼠腸道組織中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和腸炎發(fā)生。同時(shí)，小鼠骨髓移植實(shí)驗(yàn)也證明了髓系細(xì)胞表達(dá)的OTUD1對(duì)腸炎的抑制作用是必不可少的。進(jìn)一步的機(jī)制探尋發(fā)現(xiàn)LPS能誘導(dǎo)OTUD1啟動(dòng)子區(qū)域的低甲基化從而促進(jìn)OTUD1的高表達(dá)。之后OTUD1與RIPK1相互作用并通過去除RIPK1的627位賴氨酸的K63多聚泛素鏈，從而抑制其對(duì)NEMO的招募以及NF-κB信號(hào)通路的激活。該研究還發(fā)現(xiàn)相比于健康人群，UC患者腸道粘膜中OTUD1的表達(dá)更低，并且與UC相關(guān)的OTUD1 G403V突變體喪失了抑制RIPK1介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)激活和腸炎發(fā)生的能力。

綜上，該研究揭示了去泛素化酶OTUD1通過去除RIPK1的K63多聚泛素鏈而抑制腸道免疫細(xì)胞中NF-κB通路介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生進(jìn)而抑制腸炎發(fā)生的分子機(jī)制，表明以O(shè)TUD1-RIPK1信號(hào)軸為靶點(diǎn)的免疫干預(yù)可能是治療IBD的有效途徑，該研究為腸道炎癥性疾病的防治提供了潛在的干預(yù)新靶點(diǎn)。

圖1：去泛素化酶OTUD1抑制腸炎發(fā)生的機(jī)制示意圖

相關(guān)結(jié)果已在線發(fā)表于Cellular & Molecular Immunology，題為“The deubiquitinase OTUD1 inhibits colonic inflammation through suppressing RIPK1-mediated NF-κB signaling”。軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院的吳波博士，中科院微生物研究所的博士研究生強(qiáng)麗華，清華大學(xué)-軍事科學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生、中科院微生物研究所的客座研究生張勇以及軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院的付業(yè)勝博士為本文共同第一作者，中科院微生物研究所的劉翠華研究員和軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院、國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）的張令強(qiáng)研究員為本文共同通訊作者。蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的鄭慧教授為本研究提供了Otud1敲除小鼠。該研究受到了國家生物安全特別項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)科技專項(xiàng)和蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等聯(lián)合資助。