??

與本周《Nature》雜志的評選不同，《Science》雜志的評選角逐是由《Science》讀者投票選出來的年度榮譽(yù)。在上周的Twitter投票中，三位入圍者勢均力敵。

當(dāng)之無愧的冠軍

美國生物化學(xué)家克里斯蒂安·安芬森（Christian Anfinsen）在1972年的諾貝爾獎獲獎演講中提出了一個愿景：有一天，人們可以僅從蛋白質(zhì)的氨基酸構(gòu)建塊序列預(yù)測任何蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。近50年后，研究人員已經(jīng)表明，人工智能（AI）驅(qū)動的軟件可以通過成千上萬的人精確地獲得蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這是實(shí)現(xiàn)安芬森夢想的一個進(jìn)步，也是Science今年的冠軍突破。

《Science》主編Holden Thorp在相關(guān)社論中寫道：“這是兩個方面的突破。首先，它解決了一個已經(jīng)在待辦事項清單上50年的科學(xué)問題。其次，它是一種改變游戲規(guī)則的技術(shù)，就像CRISPR或冷凍電鏡一樣，將大大加速科學(xué)發(fā)現(xiàn)，無論出于何種原因，這都將是今年的突破?！?/p>

蛋白質(zhì)是生命的基石，它們的功能（幾乎所有生物學(xué)過程的核心）都與其三維形狀直接相關(guān)。曾經(jīng)，確定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一個耗時且昂貴的過程，需要復(fù)雜的實(shí)驗室分析。而且，雖然開發(fā)能夠解決“蛋白質(zhì)折疊問題”的計算機(jī)模型已經(jīng)嘗試持續(xù)了幾十年，但準(zhǔn)確的蛋白質(zhì)預(yù)測一直困擾著研究人員，近 50 年來，科學(xué)家們一直在努力解決自然界中最令人困惑的挑戰(zhàn)之一，預(yù)測一串氨基酸在成為一種有效蛋白質(zhì)時會折疊成的復(fù)雜3D形狀。

2021年，科學(xué)家們證明了人工智能 (AI) 驅(qū)動的軟件可以實(shí)現(xiàn)這一長期目標(biāo)并預(yù)測數(shù)以千計的準(zhǔn)確蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。為了紀(jì)念這一壯舉，《Science》雜志將人工智能驅(qū)動的蛋白質(zhì)預(yù)測提名為2021年的年度突破。

發(fā)表在《Nature》和《Science》雜志上的開創(chuàng)性論文分別提出了AlphaFold和RoseTTAfold。這兩種方法都證明了它們擁有著僅根據(jù)所含的氨基酸就能快速準(zhǔn)確地預(yù)測各種復(fù)雜蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力。更重要的是，這兩個小組的作者都向研究人員免費(fèi)提供了他們的數(shù)據(jù)，大大擴(kuò)展了獲取蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的可及性?，F(xiàn)在，人工智能不僅能夠預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，還能夠預(yù)測它們?nèi)绾涡纬蓮?fù)合物和相互作用。

亞軍是“古代土壤DNA”

來自化石的DNA改變了人類和動物進(jìn)化的研究，揭示了未知的關(guān)系，追蹤了早期遷徙，并揭示了遠(yuǎn)古物種間的交配。然而對人類來說，整個領(lǐng)域只依賴23個古老的基因組，其中18個來自尼安德特人。最近，科學(xué)家們解開了一個更大的古代DNA寶庫：來自洞穴地面的土壤。今年，洞穴中的泥土首次分離出了位于人類細(xì)胞核內(nèi)的DNA，研究人員利用這種“泥土DNA”來重建世界各地洞穴居民的身份。

這項新工作借鑒了對活物種環(huán)境DNA的研究。為了找出哪些生物棲息在湖泊、森林和其他地方，科學(xué)家們收集自由漂浮的DNA，這些DNA流到空氣、水和土壤中。2003年，進(jìn)化遺傳學(xué)家表明，被丟棄的DNA可以持續(xù)數(shù)千年。2015年，研究人員利用它幫助重建整個古代生態(tài)系統(tǒng)，即使在沒有化石的情況下。但其中大部分DNA來自線粒體。多虧了新技術(shù)，科學(xué)家們現(xiàn)在可以在古老的土壤中尋找核DNA，核DNA承載著生命的全部指令。

今年，科學(xué)家利用核DNA繪制了三個洞穴的人類和動物分布圖。在西班牙的Estatuas洞穴中，核DNA揭示了8萬至11.3萬年前生活在那里的人類的基因特征和性別，并表明在10萬年前結(jié)束的冰河期后，尼安德特人的一個世系取代了其他幾個世系。在佐治亞州Satsurblia洞穴2.5萬年前的土壤中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一個以前未知的尼安德特人家族的女性人類基因組，以及一頭野牛和一只現(xiàn)已滅絕的狼的基因痕跡。通過比較墨西哥Chiquihuite 洞穴中12000年前的黑熊DNA和現(xiàn)代黑熊的DNA，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在最后一個冰河時代之后，洞穴熊的后代向北遷徙到阿拉斯加。從古代土壤中提取和測序核DNA的技術(shù)仍在改進(jìn)。正如他們所做的那樣，研究人員希望回答更多關(guān)于古代物種興衰的問題。

第三名是“COVID-19抗病毒口服藥丸”

疫苗在對抗COVID-19疾病中起著重要作用，但一個新的玩家正在加入：抗病毒藥物，如果在感染早期就可以預(yù)防癥狀和死亡。

秋季，制藥商輝瑞和默克公司通過新聞稿吹捧了他們的積極臨床試驗結(jié)果。更多的抗病毒藥物正在試驗中，包括強(qiáng)迫癥治療藥物氟伏沙明在內(nèi)的現(xiàn)有仿制藥也可能被證明是有用的。根據(jù)提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的最終數(shù)據(jù)，默克公司的抗病毒藥物molnupiravir可將高危、未接種疫苗的個體住院或死亡的風(fēng)險降低30%。（這一數(shù)字低于中期分析得出的50%。），輝瑞公司的抗病毒藥物PF-07321332，如果在癥狀出現(xiàn)后3天內(nèi)開始使用，可減少89%的住院治療。英國在11月批準(zhǔn)了molnupiravir，美國食品和藥物管理局的一個咨詢機(jī)構(gòu)勉強(qiáng)批準(zhǔn)了它；監(jiān)管機(jī)構(gòu)也在考慮輝瑞的治療方案。

科學(xué)家們強(qiáng)調(diào)，抗病毒藥物不能取代疫苗接種。但它們?nèi)匀恢陵P(guān)重要，如果新的Omicron變體導(dǎo)致突破性感染激增，它們可能變得更加重要。輝瑞公司正在一組人中進(jìn)行另一項PF-07321332試驗，其中包括接種疫苗的人，默克公司和輝瑞公司都在測試這些藥物是否能預(yù)防最近接觸過陽性感染者的人。

盡管如此，問題還是很多?？共《舅幬飼p少感染者的傳播嗎？低收入國家能否獲得所需的供應(yīng)？（兩家公司都承諾在這些地方以大幅折扣出售這些藥物。）是否會有臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)的副作用？盡管存在不確定性，但科學(xué)家和醫(yī)生們對這一結(jié)果感到振奮，并很高興有多種療法，這可能有助于防止病毒對任何一種都產(chǎn)生耐藥性。

其他上榜課題

4.迷幻劑治療應(yīng)激障礙

迷幻藥的精神改變能力使人們對其能夠緩解精神疾病產(chǎn)生了希望，但很少有大型、嚴(yán)格的試驗表明它們是有效的。今年這一領(lǐng)域取得了巨大的勝利：一項多中心、隨機(jī)、對照試驗發(fā)現(xiàn)，3,4-亞甲基二氧甲基安非他明（MDMA），俗稱搖頭丸，能顯著降低創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）患者的癥狀。

這項研究發(fā)表在五月份的《Nature Medicine》雜志上，測試了談話療法和MDMA的強(qiáng)化組合，它可以創(chuàng)造一種幸福感和同理心，幫助人們處理創(chuàng)傷經(jīng)歷。該試驗的76名參與者接受了三次為期8小時的藥物或安慰劑指導(dǎo)治療，并在治療前后與治療師進(jìn)行了一系列較短的“準(zhǔn)備”和“整合”治療。兩個月后，67%的MDMA患者不再符合PTSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，而安慰劑組為32%。

但因為MDMA的心理效應(yīng)對參與者來說是顯而易見的，可能會影響患者的期望，甚至影響他們改善的幾率。（研究結(jié)束后對參與者的隨訪表明，多達(dá)90%的人正確地猜到了他們屬于哪一組。）

盡管如此，隨著學(xué)術(shù)實(shí)驗室和公司探索MDMA和其他迷幻藥治療抑郁癥、焦慮癥和成癮癥的潛力，迷幻藥研究正在蓬勃發(fā)展。11月，總部位于倫敦的精神衛(wèi)生保健公司COMPASS Pathways宣布了一項233名參與者參與的隨機(jī)試驗的積極結(jié)果。該試驗是一種所謂神奇蘑菇中的物質(zhì)，用于治療難治性抑郁癥患者。該公司目前正計劃進(jìn)行更大規(guī)模的試驗。如果正在進(jìn)行的后續(xù)研究能夠證實(shí)MDMA的初步結(jié)果，其發(fā)起人非營利多學(xué)科迷幻藥研究協(xié)會計劃最早在2023年尋求美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)。

5.人工抗體治療傳染病

被稱為單克隆抗體的實(shí)驗室制備抗體已經(jīng)徹底改變了某些癌癥和自身免疫性疾病的治療，但它們在對抗傳染病方面的成功有限。今年情況發(fā)生了變化，現(xiàn)在的證據(jù)表明，單克隆抗體（MAB）還能破壞SARS-CoV-2和其他威脅生命的病原體，包括呼吸道合胞病毒（RSV）、艾滋病毒和瘧疾寄生蟲。

為了制造單克隆抗體，科學(xué)家從實(shí)驗室動物和人類中分離出最強(qiáng)大的抗體，并大量復(fù)制它們。作為藥物，它們主要用于抑制免疫反應(yīng)或標(biāo)記腫瘤細(xì)胞進(jìn)行破壞。在美國，唯一被批準(zhǔn)用于傳染病的單克隆抗體僅限于罕見疾?。喊２├⑽胄蕴烤?、復(fù)發(fā)性艱難梭菌、高危嬰兒的呼吸道合胞病毒，以及所有藥物均無效的人的艾滋病毒。印度已經(jīng)批準(zhǔn)了一種抗狂犬病的單克隆抗體。

隨著克隆、動物模型和X射線晶體學(xué)的進(jìn)步，研究人員現(xiàn)在可以制造和篩選比以往更多的單克隆抗體，從而簡化了他們的搜索。到今年年底，美國食品和藥物管理局已批準(zhǔn)其治療COVID-19的緊急使用授權(quán)，并且在某些情況下，以防止感染。

抗流感、寨卡病毒和巨細(xì)胞病毒的單克隆藥物也在研發(fā)中。人們對兩個旨在防止所有嬰兒感染呼吸道合胞病毒的候選者寄予厚望。在一項總體上失敗的艾滋病預(yù)防研究中，候選者對某些毒株表現(xiàn)良好。

昂貴的成本和在診所注射單克隆抗體的需要使許多人無法獲得。但隨著價格暴跌，注射劑取代輸液，更有效的單克隆抗體上市，它們可能成為傳染病武器庫中的標(biāo)準(zhǔn)武器。

6.體內(nèi)CRISPR基因編輯

今年6月26日，馬薩諸塞州劍橋的Intellia Therapeutics公司和紐約塔里敦的Regeneron公司公布了臨床試驗結(jié)果。生物技術(shù)公司對6名患有罕見疾病的患者進(jìn)行了治療試驗，該疾病稱為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變(ATTR)，可導(dǎo)致人體器官和組織中錯誤折疊的蛋白質(zhì)異常堆積。所有的參與者都經(jīng)歷了畸形蛋白質(zhì)水平的下降，中期結(jié)果顯示，第28天，0.1 mg/kg劑量組血清TTR蛋白水平較基線平均降低了52%，而0.3 mg/kg劑量組血清TTR蛋白水平降低了87%。這是首個支持人體體內(nèi)CRISPR基因組編輯的安全性和有效性臨床試驗數(shù)據(jù)。

7.體外早期胚胎發(fā)育

對早期胚胎發(fā)育的深入了解可以幫助科學(xué)家了解流產(chǎn)和出生缺陷，并完善體外受精（IVF）方案。但法律、實(shí)踐和倫理限制限制了對人類胚胎的研究。今年，科學(xué)家們公布了潛在的替代品：更長飼養(yǎng)時間的小鼠胚胎，胚胎復(fù)制品由人類干細(xì)胞或重編程的成年細(xì)胞制成。

科學(xué)家們一直在努力使小鼠胚胎在母鼠體外生長3到4天以上。三月份，一個研究小組報告了一個將時間延長到11天的方法。他們發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵的一步是在一個類似微型摩天輪的裝置上旋轉(zhuǎn)裝有胚胎的罐子。它不斷地混合營養(yǎng)肉湯，以沐浴胚胎，并確保氧氣水平和大氣壓力是一致的。胚胎經(jīng)歷了一個關(guān)鍵的細(xì)胞重組階段，生長器官，并長出后腿。

其他科學(xué)家設(shè)計了一種被稱為囊胚的關(guān)鍵胚胎階段的替代品。

一個研究小組用人類胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干（iPS）細(xì)胞制作囊胚復(fù)制品，這些干細(xì)胞是由專門的成人細(xì)胞重新編程而成的。另一項研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷向iPS細(xì)胞轉(zhuǎn)化的皮膚細(xì)胞會產(chǎn)生囊胚樣結(jié)構(gòu)。這些人造胚泡不是真正的胚胎，但其中一些可以提供一個有指導(dǎo)性的、爭議較少的替代方案。

5月，制定干細(xì)胞研究指南的國際組織放寬了長期以來禁止在實(shí)驗室培育人類胚胎超過14天的禁令，允許科學(xué)家探測在此之后發(fā)生的胚胎事件。

《Science》還提名了本年度兩大熱門話題。例如，Joel Perlmutter在一篇社論中討論了美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)Aducanumab治療阿爾茨海默病——一種昂貴的治療方法，幾乎沒有任何臨床療效。Perlmutter辭職是為了抗議向FDA提供藥物咨詢的委員會。再比如，政界對全球氣候的不作為，使1.5°C的目標(biāo)不太可能成為全球氣溫上升的限制，諸如COVID-19疫苗和即將到來的氣候變化災(zāi)難等問題，政客正利用社交媒體等灌輸方式削弱科學(xué)權(quán)威。

原文檢索：10.1126/science.abn5795