子科生物報道：2021年12月20日，《Movement Disorders》期刊在線發(fā)表了題為《A Novel SPAST Mutation Results in Spastin Accumulation and Defects in Microtubule Dynamics》的研究論文，該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室劉靜宇研究組完成。該研究通過對遺傳病家系的連鎖分析和Sanger測序，并結(jié)合細胞系模型分析，發(fā)現(xiàn)遺傳性痙攣性截癱(HSP)致病基因SPAST編碼的截短蛋白質(zhì)spastin可以通過異構(gòu)體特異性的方式干擾微管的動態(tài)平衡，進而導(dǎo)致HSP的發(fā)生。此研究進一步提出spastin的截短突變體可能通過長期的細胞積累方式影響皮質(zhì)脊髓束的功能，為探究遺傳性痙攣性截癱4型（SPG4）的致病機制和開展治療提供了新的方向。 

　　遺傳性痙攣性截癱是一種遺傳和臨床異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病，其主要特征是下肢進行性痙攣和無力。由SPAST基因突變引起的痙攣性截癱4型是最常見的常染色體顯性遺傳的HSP亞型。目前普遍認為該基因突變導(dǎo)致的蛋白質(zhì)功能喪失引起單倍量不足（haploinsufficiency）是該疾病的致病機制，但該學(xué)說并不能很好地闡明痙攣性截癱的臨床表型和突變蛋白質(zhì)功能損傷程度之間的相關(guān)性，并且相應(yīng)的臨床干預(yù)治療進展也十分緩慢。 

　　SPAST基因主要編碼M1（68 kDa）和M87（60 kDa）兩種異構(gòu)體并發(fā)揮微管剪切活性，維持微管的動態(tài)平衡。劉靜宇研究組前期收集了六個自然村的三個大的遺傳性痙攣性截癱家系（247名成員，共67名患者）（圖1），通過連鎖分析將三個家系的致病區(qū)段同時定位到SPAST基因座，進一步的Sanger測序證實所有病人均攜帶SPAST的一個新的插入突變c.985dupA（p.Met329Asnfs*3），該突變產(chǎn)生兩種截短異構(gòu)體dupA-M1和dupA-M87，這兩種突變體的蛋白質(zhì)降解速率降低。與此同時，還發(fā)現(xiàn)dupA-M1與微管緊密結(jié)合（細胞內(nèi)纖維狀分布），并且阻斷了微管的解聚過程；而dupA-M87卻均勻地分布于胞質(zhì)與細胞核中，并未顯示出對微管解聚的干擾（圖2A）。 

　　該研究發(fā)現(xiàn)SPAST突變導(dǎo)致的spastin截短體可以在細胞內(nèi)長時程積累，因此可能導(dǎo)致高表達spastin的皮質(zhì)脊髓束及其遠端軸突中產(chǎn)生細胞毒性。此外，該研究一定程度上揭示了突變體spastin可能通過異構(gòu)體特異性的方式影響皮質(zhì)脊髓束的功能，從而導(dǎo)致遺傳性痙攣性截癱疾?。▓D2B）。但是其具體的作用機制還有待進一步探索。 

　　華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士研究生陳瑞、杜士月和湖北省婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中心姚妍怡為共同第一作者，在劉靜宇研究員和博士后徐旋的指導(dǎo)下完成，劉靜宇研究組的其他成員積極參與，是眾多師生合作的重要成果。本工作得到基金委、科技部、上海市的資助。 

　　圖1 三個來自同一個祖先的常染色體顯性遺傳的痙攣性截癱家系系譜 

　　圖2（A）野生型（WT-M1和WT-M87）和截短體(dupA-M1和dupA-M87)蛋白質(zhì)的細胞定位。（B）spastin突變體c.985dupA（p.Met329Asnfs*3）的致病機制假說。