?子科生物報(bào)道：哮喘是一種常見(jiàn)呼吸道慢性疾病，全球約3億多患者，嚴(yán)重威脅人類健康。因?yàn)橄陌l(fā)病因素復(fù)雜，分子調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明，所以探索哮喘的發(fā)病機(jī)制，闡明免疫調(diào)控機(jī)理，鑒定新型藥物靶標(biāo)，對(duì)于研發(fā)新型抗哮喘藥物具有重大科學(xué)意義。

2022年3月25日，上海交通大學(xué)藥學(xué)院錢峰教授課題組在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊Journal of Experimental Medicine（IF=14.31）上以長(zhǎng)文的形式發(fā)表題為AMFR drives allergic asthma development by promoting alveolar macrophage-derived GM-CSF production的研究論文，提出了E3泛素連接酶AMFR能夠通過(guò)促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子GM-CSF，從而加重過(guò)敏性哮喘。

自分泌運(yùn)動(dòng)因子受體（autocrine motility factor receptor, AMFR），也被稱為gp78，是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留的E3泛素連接酶，能夠識(shí)別錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，使其泛素化，并通過(guò)蛋白酶體以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（endoplasmic reticulum associated degradation, ERAD）的方式進(jìn)行降解。研究表明AMFR在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、腫瘤形成和轉(zhuǎn)移、神經(jīng)退行性疾病和先天免疫反應(yīng)等多種難治性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，AMFR如何調(diào)節(jié)哮喘中肺泡巨噬細(xì)胞（alveolar macrophages, AMs）的功能尚未得到充分闡明。

在本項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)全基因組測(cè)序分析哮喘模型小鼠AMs中的差異基因，首次發(fā)現(xiàn)Amfr基因在AMs上特異性表達(dá)上調(diào)。隨后，研究人員在髓系A(chǔ)MFR特異性缺失小鼠上誘導(dǎo)哮喘，結(jié)果表明：肺泡巨噬細(xì)胞AMFR缺失可以減輕小鼠過(guò)敏性哮喘引起的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、肺組織損傷以及GM-CSF的產(chǎn)生。給予髓系A(chǔ)MFR敲除小鼠外源性GM-CSF，可以加重哮喘損傷，證明AMFR是通過(guò)促進(jìn)AMs產(chǎn)生的GM-CSF來(lái)調(diào)節(jié)過(guò)敏性哮喘炎癥。進(jìn)一步分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)：在TSLP刺激下，AMFR可以和CIS在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上相互作用，通過(guò)CIS上第98位賴氨酸的泛素化修飾，引起CIS的K48泛素化降解，從而阻斷了CIS對(duì)AMs中STAT5磷酸化和下游通路激活的抑制作用，促進(jìn)GM-CSF的產(chǎn)生。

總結(jié)

警報(bào)素TSLP是治療哮喘的新型藥物靶標(biāo)，2021年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)TSLP抗體藥物（tezepelumab）用于治療哮喘。本項(xiàng)研究的創(chuàng)新之處是闡明了TSLP參與調(diào)控哮喘的分子機(jī)制，揭示了在肺泡巨噬細(xì)胞中，AMFR通過(guò)影響TSLP信號(hào)通路，調(diào)節(jié)GM-CSF表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控哮喘這一新型機(jī)制，填補(bǔ)了該研究領(lǐng)域的空白，使AMFR成為治療哮喘的新藥物靶標(biāo)。