子科生物報道：2022年5月9日，醫(yī)學院程功團隊與合作者在《Nature Metabolism》（自然代謝)雜志發(fā)表題為《A glucose-like metabolite deficient in diabetes inhibit cellular entry of SARS-CoV-2》（一種糖尿病相關(guān)的類葡萄糖代謝物抑制新冠病毒進入宿主細胞）的研究論文（DOI：10.1038/s42255-022-00567-z）。該研究篩選出一種結(jié)構(gòu)與葡萄糖相似的人體小分子代謝物1,5-脫水山梨醇（1,5-Anhydro-D-glucitol，1,5-AG）可以顯著抑制新冠病毒感染，在人體中1,5-AG與血糖濃度嚴格負相關(guān)。糖尿病患者體內(nèi)1,5-AG顯著缺乏，可能是導致糖尿病患者感染新冠病毒后易出現(xiàn)重癥及死亡的重要原因。進一步研究顯示，向糖尿病小鼠體內(nèi)補充1,5-AG可有效阻抑新冠感染重癥發(fā)病。

糖尿病患者感染新冠病毒后，重癥率和死亡率均顯著高于非糖尿病患者，說明糖尿病患者體內(nèi)可能存在某些因素影響了其對新冠病毒的易感性。而糖尿病人往往伴隨嚴重的代謝異常。本研究從人血清代謝物出發(fā)，從二百余種代謝小分子中篩選出一種與糖尿病高度相關(guān)的代謝小分子1,5-AG。1,5-AG在正常人體血清中濃度為100-300 μM并在各器官中呈穩(wěn)態(tài)分布，糖尿病患者體內(nèi)1,5-AG的水平比健康人降低5-15倍。1,5-AG在人類細胞及支氣管上皮類器官中表現(xiàn)出顯著抗新冠病毒能力。機制研究顯示，1,5-AG可與新冠病毒刺突蛋白S2亞基HR1結(jié)構(gòu)域的V952和N955位點結(jié)合，通過抑制S2亞基6-HB的形成，影響病毒-細胞膜融合的過程，抑制新冠病毒感染宿主細胞。進一步研究顯示，1,5-AG的作用位點在冠狀病毒中高度保守，1,5-AG對新冠病毒VOC突變株、SARS及MERS均有顯著的抗病毒作用，是一種可廣泛抑制冠狀病毒感染的人體代謝小分子。

通過對II型糖尿病db/db小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠感染新冠病毒后體重下降明顯，肺部病毒載量明顯升高，肺部病理損傷嚴重，出現(xiàn)新冠感染重癥表征。給糖尿病小鼠補充1,5-AG可顯著抑制新冠病毒感染，肺部病毒載量下降100-1000倍，大幅緩解肺部組織病變。綜合臨床相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)重癥新冠肺炎患者血清中1,5-AG的含量顯著低于健康人和非重癥新冠肺炎患者，這說明1,5-AG可影響人體對新冠病毒的易感性。這一研究揭示了糖尿病患者感染新冠病毒后更易發(fā)展為重癥肺炎的關(guān)鍵分子機制，發(fā)現(xiàn)補充1,5-AG有助于糖尿病患者抵抗新冠病毒感染（圖1）。

值得一提的是，1,5-AG在老年人體內(nèi)顯著下降，是人體衰老的生物標志物之一（Chaleckis et al., 2016, Proc Natl Acad Sci USA, 113: 4252-4259）。老年人1,5-AG水平降低與其感染新冠后重癥率上升是否有關(guān)還需要進一步研究。此外，1,5-AG廣泛存在于我們?nèi)粘Ｊ澄镏?，其中大豆（Yamanouchi et al., 1992, Am J Physiol, 263: 268–273）中含量豐富。而且，1,5-AG是遠志（Polygala tenuifolia）等多味中藥的主要活性成分（Kawasaki et al., 2000, Diabetes Res Clin Pract, 50: 97-101）?；谠撗芯砍晒?，未來將有可能開發(fā)一種“藥食同源”的營養(yǎng)策略來預(yù)防新冠感染引起的重癥肺炎。

圖1：1,5-脫水山梨醇影響糖尿病人對新冠病毒易感性示意圖