子科生物報道：人體內(nèi)所有的細胞膜上都含有蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可以作為傳感器、信使或運輸和調(diào)節(jié)物質(zhì)進出細胞的工具。特別是運輸?shù)鞍?，由于其結構的復雜性和疏水性質(zhì)，使其難以研究，因此人們對其了解甚少。與此同時，這些轉運蛋白，尤其是那些調(diào)節(jié)葡萄糖的轉運蛋白，在癌變腫瘤的生長中起著至關重要的作用。

在一項新的研究中，由麻省理工學院Shuguang Zhang博士領導的科學家展示了一種快速預測細胞中14種葡萄糖轉運膜蛋白親水變異結構設計的方法。這將使研究人員更容易研究水中的蛋白質(zhì)?？茖W家們通過將預測的結構與兩種蛋白質(zhì)已有的晶體圖像進行比較來確認其準確性。

他們希望通過加深對這些葡萄糖轉運蛋白的了解，促進治療癌癥轉移的單克隆抗體的發(fā)展。這實際上是通過阻斷葡萄糖轉運體來餓死癌細胞。

奧斯陸大學格里夫?qū)嶒炇医Y構生物學Eva morodina是該研究的論文的第一作者，她說:“大多數(shù)癌細胞都顯著增加了葡萄糖轉運體(GLUTs)的表達和生產(chǎn)，因為它們有永不滿足的能量需求?！薄澳壳皫缀鯖]有有效的藥物來阻止供過于求，因為它們的結構很有挑戰(zhàn)性?！?/p>

GLUTs的復雜結構包括嵌入在膜中的12個跨膜疏水螺旋。在其原生或結晶狀態(tài)下，疏水結構必須放置在實驗室研究的特殊洗滌劑或試劑中，否則它們將失去其結構。蛋白質(zhì)的結構和功能有著不可磨滅的聯(lián)系。

“研究洗滌劑中的這些蛋白質(zhì)就像戴著沉重的手套組裝昂貴的手表或拉小提琴一樣，”Shuguang Zhang博士說。對他來說，膜蛋白的研究不僅對我們了解癌細胞至關重要，對他來說也是為數(shù)不多的幾個生物醫(yī)學科學家之一。他在21世紀初開始研究膜蛋白?！昂苌儆腥搜芯窟@些膜蛋白，”Shuguang Zhang博士說。“它們就像燙手山芋”。

這項新工作是基于四年前的成功，當時他和一個團隊完成了他研究了近十年的工作:他們設計了一種名為QTY代碼的非常簡單的方法，通過替換許多疏水氨基酸，將疏水細胞膜蛋白轉化為親水蛋白。

QTY編碼以谷氨酰胺(Q)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)這三種氨基酸的符號命名，它們?nèi)〈怂姆N疏水氨基酸:亮氨酸(L)、異亮氨酸(I)、纈氨酸(V)和苯丙氨酸(F)。這些氨基酸都不帶電荷，因此這種取代是良性的。結構對蛋白質(zhì)的功能至關重要，取代不會改變結構。

在最新的研究中，Shuguang Zhang博士和團隊將QTY編碼應用于14種葡萄糖轉運膜蛋白，這些蛋白將糖轉運到細胞中。他們使用了新的AlphaFold2程序，這是DeepMind公司開發(fā)的一個基于人工智能的計算程序，可以準確、快速地預測蛋白質(zhì)的折疊方式。研究人員使用QTY代碼和開源的AlphaFold2來預測14個GLUT蛋白的α螺旋形狀，包括其自然疏水形狀和它們的QTY代碼改變的水溶性形狀。

GLUTs中的兩個(1和3)的晶體或自然狀態(tài)結構之前已經(jīng)被其他研究人員使用x射線晶體學揭示。為了證實他們自己的方法，Zhang的團隊首先通過應用QTY編碼的氨基酸替換，并讓AlphaFold2預測蛋白質(zhì)的形狀，預測了這兩個GLUTs的親水結構。它做到了非常準確。合成的疏水圖像和親水圖像幾乎相同。

該團隊隨后結合QTY代碼和AlphaFold2，以創(chuàng)紀錄的時間預測了其他12個GLUTs的親水結構。“2018年，用高速計算機集群模擬任何蛋白質(zhì)結構需要四到五周的時間，現(xiàn)在有了AlphaFold2，我們可以免費使用谷歌計算機，它可以在數(shù)小時內(nèi)模擬跨膜蛋白。一些小蛋白質(zhì)用了不到一個小時。”

“這項來自麻省理工學院張實驗室的關于人類膜葡萄糖轉運體及其水溶性QTY變異的研究令人著迷，”以色列雷霍沃特魏茨曼科學研究所的喬爾·薩斯曼教授說，他沒有參與這項工作?！八ㄟ^x射線晶體學和AI預測提供了實驗可視化，使用AlphaFold2首次在原子分辨率上看到了疏水的‘憎水’螺旋和親水的‘親水’螺旋之間的差異。這是利用QTY編碼方法通過其水溶性變異研究多跨膜蛋白和其他聚集蛋白的關鍵步驟，可能在生物技術領域產(chǎn)生巨大影響。”

麻省理工學院(MIT)教授Robert Langer在生物醫(yī)學工程方面的工作備受贊譽，他說:“這篇論文非常出色，我相信它有可能幫助很多癌癥患者?！盠anger教授沒有參與這項研究。

研究人員表示，希望——但這不是目前研究的一部分——未來的研究將能夠從基因上改變葡萄糖通過膜，以開發(fā)新的治療靶點。

“現(xiàn)在我們治療癌癥的唯一選擇是手術、化療或小分子療法。未來，我們有可能獲取患者的t細胞，即免疫系統(tǒng)的組成部分，并在實驗室中對其進行基因改造，使其工作起來幾乎像癌癥搜索GPS系統(tǒng)一樣，具有攻擊腫瘤的能力。”

文章標題

Comparing 2 crystal structures and 12 AlphaFold2-predicted human membrane glucose transporters and their water-soluble QTY variants