子科生物報道：7月1日，國際學術期刊Science Advances在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心丁建平研究組的最新研究成果：“Molecular mechanism of S-adenosylmethionine sensing by SAMTOR in mTORC1 signaling”，該研究揭示了SAMTOR感知SAM（S-adenosylmethionine）以調控mTORC1活性的分子機制。

　　在真核生物中，高度保守的mTORC1蛋白激酶復合物通過感受和整合外界信號如氨基酸、生長因子和能量狀態(tài)等，調節(jié)細胞的生長發(fā)育、凋亡和自噬等重要生命過程。mTORC1的功能失調會引起多種疾病，包括肥胖癥、II型糖尿病和腫瘤等。之前的研究發(fā)現(xiàn)，SAMTOR作為甲硫氨酸衍生物SAM的傳感器，通過與GATOR1-KICSTOR復合物結合調控mTORC1的活性。當胞內甲硫氨基酸水平升高時，SAM的濃度也隨之升高，SAMTOR與SAM的結合使其不能與GATOR1-KICSTOR復合物相互作用，導致GATOR1的GAP活性減弱，從而激活下游Rag鳥苷三磷酸酶（GTPase）和mTORC1信號通路。目前，SAMTOR是如何感知胞內SAM濃度以調控mTORC1活性的分子機制尚不清楚。

　　丁建平研究組長期從事TORC1信號通路調控的分子機制研究，先后測定了mTORC1信號通路中一些重要調控蛋白包括人源Rheb、TCTP、S6K、CASTOR1和Ragulator五元復合物以及酵母Ego1-Ego2-Ego3（EGO-TC）三元復合物和EGO-TC與Gtr1-Gtr2形成的五元復合物（EGOC）的晶體結構。在此基礎上，丁建平研究組又進一步測定了黑腹果蠅源SAMTOR（dSAMTOR）的MTase結構域結合SAM和SAH（A），以及dSAMTOR全長V66W/E67P突變體的apo形式的高分辨率晶體結構，并運用生物化學、分子生物學和細胞生物學方法對人源SAMTOR與GATOR1-KICSTOR的相互作用、進一步激活mTORC1活性的功能開展了深入研究。研究結果表明，dSAMTOR由N端螺旋結構域和C端MTase結構域組成，SAM和SAH以相似的方式結合在MTase結構域，與一些保守殘基發(fā)生廣泛的親水和疏水相互作用，而N端螺旋結構域不直接參與配體的結合。配體的結合并不會引起MTase結構域發(fā)生顯著的構象變化，單獨的MTase結構域具有結合SAM的能力，但缺乏對mTORC1活性的調節(jié)功能。具有較高靈活性的N端螺旋結構域則發(fā)揮著分子開關的功能，調控MTase結構域與GATOR1-KICSTOR的相互作用，引起下游mTORC1活性的變化。這些研究結果揭示了SAMTOR作為mTORC1信號通路中的一個分子開關，通過與SAM的結合調控其與GATOR1-KICSTOR的結合，并進一步調控mTORC1活性的分子機制。具體的講，當SAMTOR不結合SAM時，螺旋結構域構象靈活，從而暴露出MTase結構域與下游復合物的結合位點；當SAMTOR結合SAM時，螺旋結構域發(fā)生構象變化，覆蓋在MTase結構域與下游復合物的結合位點上，從而阻擋了MTase結構域與下游GATOR1-KICSTOR的相互作用，進一步激活mTORC1信號通路。

　　圖：SAMTOR感知SAM以調控mTORC1活性的分子機制。（A）SAMTOR的MTase結構域結合SAM的整體結構；（B）Apo形式的全長dSAMTOR V66W/E67P突變體同源二聚體的整體結構；（C）SAMTOR感知并結合SAM，通過構象變化發(fā)揮分子開關功能、調控其與GATOR1-KICSTOR相互作用的分子機制。