子科生物報道：2型糖尿病 (T2D) 是21世紀(jì)增長最快的全球衛(wèi)生事件之一，至2021年全球成年糖尿病患者人數(shù)達(dá)到5.37億，且患病率以驚人的速度持續(xù)增長，到2045年這一數(shù)字將達(dá)到7.83億^【1】。遺傳、年齡等不可改變的因素在T2D的發(fā)病機(jī)制中產(chǎn)生部分影響。飲食等可干預(yù)的生活方式因素對糖尿病發(fā)生起著不可忽視的作用^【2】。已知高脂、高糖導(dǎo)致T2D的發(fā)生，蛋白質(zhì)一般認(rèn)為是“健康”食物。很多氨基酸被作為營養(yǎng)增強(qiáng)劑，含苯丙氨酸的二肽阿斯巴甜（代糖）也以“零卡”的旗號加入到可樂等飲料，試圖通過降低糖的攝取防止T2D的發(fā)生。然而，眾多研究發(fā)現(xiàn)代糖飲料可以在實驗動物中誘發(fā)T2D癥狀，但機(jī)理不明。

但是，已有研究表明，紅肉等高蛋白飲食與T2D的發(fā)病率升高顯著相關(guān)^【3】。作為脂肪最主要成分的脂肪酸已被證明通過各種機(jī)制抑制胰島素信號和葡萄糖攝取^【4】，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗和T2D。而氨基酸在調(diào)節(jié)胰島素和葡萄糖攝取方面的作用尚不清楚。關(guān)于中國、日本和歐洲人群的流調(diào)顯示芳香族、和支鏈氨基酸的上調(diào)與未來糖尿病的發(fā)生高度相關(guān)^【5-7】，但氨基酸水平失調(diào)是T2D的原因還是結(jié)果仍待探索。

2022年7月25日，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/代謝與整合生物學(xué)研究院趙世民教授和復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐薇研究員團(tuán)隊在Nature Communications上發(fā)表了題為Phenylalanine Impairs Insulin Signaling and Inhibits Glucose Uptake Through Modification of IRβ的研究文章，報道了苯丙氨酸通過修飾IRβ致胰島素抵抗的分子機(jī)制，并尋找到小分子抑制劑證實抑制這一修飾在激活胰島素信號通路和干預(yù)二型糖尿病進(jìn)程中的重要作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)用添加芳香族氨基酸之一的苯丙氨酸（Phenylalanine，Phe）的飲食喂養(yǎng)小鼠，會顯著誘導(dǎo)胰島素抵抗和T2D的表型。同時，富含人工甜味劑阿斯巴甜（Aspartate，APM）飲食飼喂的小鼠也被發(fā)現(xiàn)類似的表型，阿斯巴甜在體內(nèi)會分解為苯丙氨酸和天冬氨酸。胰島素信號通路受損是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要原因，研究人員發(fā)現(xiàn)外源添加Phe會直接抑制細(xì)胞內(nèi)的胰島素信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)以及葡萄糖吸收。那么作為代謝物Phe抑制胰島素信號的機(jī)制是什么呢？

該團(tuán)隊之前的研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸可修飾到靶蛋白的賴氨酸ε-氨基上形成氨基?；揎?，而對應(yīng)的氨酰-tRNA合成酶是氨基酸信號的感知蛋白。研究者發(fā)現(xiàn)苯丙氨酰tRNA合成酶（Phenylalanyl-tRNA Synthetase，F(xiàn)ARS）也顯著抑制細(xì)胞內(nèi)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和葡萄糖攝取，F(xiàn)ARS過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良。機(jī)制研究表明，F(xiàn)ARS將Phe催化修飾到胰島素信號通路最上游蛋白胰島素受體β（Insulin Receptor β，IRβ）的1057和1079位賴氨酸上，形成苯丙氨?；揎棧‵-IRK1057、F-IRK1079），并抑制其激酶活性，損傷其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)胰島素抵抗。研究還鑒定到SIRT1是IRβ的去苯丙氨?；揎椕福种菩揎椝讲⒓せ钜葝u素信號。

研究者進(jìn)一步在臨床樣本中驗證了這一機(jī)制，證實Phe與F-IRK1057、F-IRK1079水平升高與人類T2D的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，而SIRT1蛋白水平則與之負(fù)相關(guān)。最后，研究者尋找到一小分子作為Phe結(jié)構(gòu)類似物，可顯著抑制F-IRK1057、F-IRK1079水平并恢復(fù)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，小分子抑制劑添加在飲食中干預(yù)hFARSA轉(zhuǎn)基因和db/db小鼠模型可有效逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良。

綜上，這一工作通過闡釋苯丙氨酸修飾促二型糖尿病發(fā)生的具體分子機(jī)制，提出Phenylalanylation與已報道過的Phosphorylation、Myristylation、OGlcNAc-ylation等，作為營養(yǎng)過剩情況下細(xì)胞的另一種生化反應(yīng)，在細(xì)胞內(nèi)氨基酸豐富時提供了抑制過量攝取葡萄糖的保護(hù)機(jī)制。研究首次揭示了氨基酸代謝失調(diào)也是T2D的致病風(fēng)險因子，為干預(yù)二型糖尿病的進(jìn)程提供了新靶點和策略；同時，提示長期過度使用代糖添加劑對T2D發(fā)生有潛在的風(fēng)險，對大眾健康飲食具有指導(dǎo)意義。

趙世民課題組博士畢業(yè)生周倩（現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院助理研究員）和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科主治醫(yī)師孫婉婉為該論文的共同第一作者；趙世民教授和徐薇研究員為該論文的共同通訊作者。