子科生物報道：?2023年8月29日，來自北京大學基礎醫(yī)學院、北京大學國際癌癥研究院的張宏權/戰(zhàn)軍研究團隊在Cell Reports雜志上在線發(fā)表題為 “FRMD8 Targets both CDK4 Activation and RB Degradation to Suppress Colon Cancer Growth”的研究論文，發(fā)現了抑癌蛋白FRMD8通過調控細胞周期抑制結直腸癌進程的新分子機制和潛在的治療靶點。

嚴格的細胞周期調控保證了哺乳動物細胞正常的有絲分裂，而細胞周期失調導致不受控制的細胞增殖是癌癥的一大重要特征。盡管選擇性抑制細胞周期蛋白依賴激酶CDK4/6的抑制劑已被批準用于晚期激素受體陽性乳腺癌的治療，然而CDK4/6抑制劑在臨床治過程中會因其非特異性作用而產生顯著的副作用及長期使用的耐藥問題。視網膜母細胞瘤基因（Retinoblastoma gene，Rb gene）是一種抑癌基因，編碼RB蛋白。活化的RB抑制細胞周期，對于CDK4/6抑制劑治療的敏感性至關重要，Rb1基因的改變和RB的丟失會使癌細胞對CDK4/6抑制劑產生耐藥性。FRMD8（含FERM結構域蛋白8）是一個新發(fā)現的含FERM結構域蛋白，盡管有研究報道FRMD8參與炎癥和生長因子信號通路的調控，但是FRMD8在腫瘤中的生物學功能及作用的分子機制仍是未知的。該團隊研究發(fā)現FRMD8是一個新的結直腸癌抑癌分子。FRMD8通過抑制CDK4的激活同時阻止RB蛋白的降解，以雙重抑制機制阻止結直腸癌細胞周期的快速進展。這項研究對闡明結直腸癌發(fā)生發(fā)展的規(guī)律及克服CDK4/6抑制劑在結直腸癌治療中的耐藥性具有重要的意義。

該團隊發(fā)現FRMD8與CDK7、CDK4均直接相互作用并抑制CDK4在T172位點的磷酸化。FRMD8通過阻止CDK7與CDK4之間的相互作用，抑制CDK7對CDK4的激活。有趣的是，抑癌蛋白RB作為CDK4的底物，不僅磷酸化的比例被下調，總蛋白的水平也被FRMD8上調。研究人員進一步發(fā)現FRMD8與RB的E3泛素連接酶MDM2競爭性結合RB，干擾MDM2與RB的結合，從而破壞MDM2介導的RB經泛素-蛋白酶體途徑降解的過程，使得RB半衰期延長、穩(wěn)定性增加。此外，GST pull-down實驗證實FRMD8通過其分子中保守的²⁵⁹LKCHE²⁶³基序與RB直接相互作用，而由FRMD8高度保守的含有LKCHE基序的20個氨基酸殘基構成的多肽同樣可抑制MDM2與RB結合并上調RB表達，展現出潛在的臨床應用價值。

為了探究FRMD8在腫瘤細胞增殖方面的作用，該研究團隊通過一系列體內體外實驗證實FRMD8阻滯細胞周期進展，抑制結直腸癌細胞增殖。動物實驗結果表明小鼠腸上皮細胞中Frmd8基因的缺失會促進氧化偶氮甲烷（Azoxymethane，AOM）/葡聚糖硫酸鈉（Dextran sodium sulfate，DSS）誘導的結直腸癌發(fā)生。最后，研究人員發(fā)現在結直腸癌患者腫瘤組織中FRMD8的表達要明顯低于正常組織，而這是由于FRMD8啟動子高甲基化所致，更為重要的是FRMD8的低表達預示著結直腸癌患者的不良預后。

該揭示出FRMD8是一個新的結直腸癌抑癌分子，并且是一個潛在的結直腸癌預后標志物。FRMD8通過抑制CDK4激活和穩(wěn)定RB的雙重機制限制了細胞周期的過度進展，發(fā)揮對細胞周期的“剎車”作用。FRMD8穩(wěn)定RB的多肽一方面可以與CDK4/6抑制劑協(xié)同作用，增強其抑制腫瘤生長的作用，另一方面可能會有助于克服腫瘤細胞對CDK4/6抑制劑的耐藥性，為開發(fā)新的結直腸癌治療藥物提供了新的思路。