子科生物報道：阿拉巴馬州的伯明翰。-血腦屏障阻止抗體進入大腦。這限制了抗體療法在治療腦腫瘤等腦部疾病中的潛在應用。

在身體的其他部位，有超過100種經(jīng)美國食品和藥物管理局批準的治療性抗體被醫(yī)療團隊用于治療癌癥、自身免疫性疾病、傳染病和代謝疾病。找到將治療性抗體通過血腦屏障——從外周血流進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)——的方法，可能會創(chuàng)造出對大腦起作用的有效治療方法。

在《細胞與發(fā)育生物學前沿》雜志上發(fā)表的一項研究中，伯明翰阿拉巴馬大學的研究人員報告說，在治療性抗體曲妥珠單抗的鉸鏈和近鉸鏈區(qū)域添加一種經(jīng)fda批準的可生物降解聚合物，有效地促進了這種人類單克隆IgG1抗體的腦遞送。曲妥珠單抗用于治療乳腺癌和其他幾種癌癥。

該平臺的前期工作包括體外實驗和小鼠模型實驗。研究人員表示，這種輸送系統(tǒng)仍需要進一步優(yōu)化和測試，但他們指出，他們簡單的方法將抗體療法轉化為一種可由大腦輸送的形式，并保持抗體的醫(yī)療功能。

該研究的負責人、UAB微生物系副教授Masakazu Kamata博士說:“對大腦進入的擔憂困擾著針對腦部疾病的抗體療法的發(fā)展，阻礙了實驗室產(chǎn)生的抗體在臨床實踐中的醫(yī)學轉化?！薄霸谶@種情況下，這種簡單的方法具有巨大的潛力，不僅可以作為重新利用當前抗體治療方法的平臺，還可以鼓勵設計新的抗體，用于治療腦部疾病?！?/p>

所使用的生物相容性聚合物是聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿，或PMPC，鏈長為50、100或200個單體。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種非免疫原性聚合物可以與構成血腦屏障的腦微血管內皮細胞上的兩個受體結合，然后這些細胞可以通過胞吞作用將聚合物移動到血腦屏障上。FDA已經(jīng)批準這種聚合物作為可移植設備的涂層材料。胞吞作用是一種特殊的運輸，細胞外的貨物被帶入細胞內，穿過細胞質到達細胞的另一邊，然后釋放。

UAB研究人員能夠在曲妥珠單抗IgG1鉸鏈和近鉸鏈區(qū)域切割四個鏈間二硫鍵，產(chǎn)生巰基。然后將每個巰基與PMPC的一個鏈偶聯(lián)，以產(chǎn)生具有三種鏈長之一的曲妥珠單抗分子，他們將其標記為Tmab-PMPC50, Tmab-PMPC100和Tmab-PMPC200。

這些修飾抗體中的每一種仍然與表達HER2抗原(曲妥珠單抗的靶標)的細胞保持曲妥珠單抗特異性結合。Tmab-PMPC50和Tmab-PMPC100都被內化到HER2陽性細胞中，并促進抗體依賴性細胞死亡，這是曲妥珠單抗殺死HER2陽性乳腺癌細胞的醫(yī)學功能。

研究人員隨后表明，PMPC結合曲妥珠單抗通過胞吞途徑增強了血腦屏障上的上皮細胞穿透血腦屏障。易位Tmab-PMPC100在有效穿透血腦屏障方面表現(xiàn)最好，同時保留了曲妥珠單抗的表位識別能力，即抗體與抗原靶標結合的能力。

在小鼠模型中，Tmab-PMPC100和Tmab-PMPC200在腦穿透方面比天然曲妥珠單抗好5倍。在初步的體外和小鼠模型實驗中，聚合物修飾的曲妥珠單抗不會誘導神經(jīng)毒性，不會對肝臟產(chǎn)生不良影響，也不會破壞血腦屏障的完整性。

Kamata說:“這些發(fā)現(xiàn)共同表明，PMPC偶聯(lián)實現(xiàn)了治療性抗體(如曲妥珠單抗)的有效腦遞送，而不會引起不良反應，至少在肝臟、血腦屏障或大腦中是這樣?！?/p>

研究人員指出，其他人也在研究如何讓抗體等物質穿過血腦屏障。

在導致當前研究的工作中，UAB研究人員已經(jīng)證明，他們可以將各種大分子貨物包裹在PMPC外殼內，這些納米膠囊在小鼠和非人類靈長類動物中表現(xiàn)出延長血液循環(huán)，降低免疫原性和增強大腦輸送。

然而這個系統(tǒng)也有缺點。納米膠囊需要添加靶向配體以使其到達疾病目標，以及可降解的交聯(lián)劑，以便在該位點釋放貨物。不幸的是，與疾病相關的微環(huán)境往往缺乏可以觸發(fā)交聯(lián)劑降解的條件。

其他尋求突破血腦屏障的研究人員已經(jīng)研究了除PMPC以外的各種促進運輸?shù)呐潴w，如來自微生物和毒素的配體，或內源性蛋白質，如脂蛋白。這些材料通常具有不受歡迎的表面特性，如高免疫原性、高疏水性或帶電。PMPC沒有表現(xiàn)出這些不受歡迎的特征。

與Kamata共同撰寫了這項研究，“聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿)的位點定向偶聯(lián)，用于增強抗體的腦遞送”，由UAB微生物學系的Jie Ren, Chloe E. Jepson, Charles J. Kuhlmann, Stella Uloma Azolibe和Madison T. Blucas共同撰寫;Sarah L. Nealy, UAB化學系Eugenia Kharlampieva;UAB神經(jīng)外科大冢聰;以及UAB病理學系的Yoshiko Nagaoka-Kamata。

支持來自國家衛(wèi)生研究院撥款CA232015和MH130183, UAB奧尼爾綜合癌癥中心Pre-R01獎，以及國家科學基金會撥款DMR-2208831。