?子科生物報道：SARS-CoV-2是導致COVID-19的病毒，它通過其刺突蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體結(jié)合來感染細胞。通過抑制劑阻斷這種相互作用可以預防感染。由于這些抑制劑直接作用于病毒而不影響人類細胞，它們可能比一些現(xiàn)有的治療方法更安全。然而，刺突蛋白的突變可以改變其結(jié)構，降低這些抑制劑的有效性。  

在一項重大突破中，由東京理科大學先進研究計劃的細胞與結(jié)構生理實驗室的Yoshinori Fujiyoshi教授和Shun Nakamura項目助理教授領導的研究團隊，與大阪醫(yī)藥大學醫(yī)學部微生物學與感染控制系合作，開發(fā)了一種名為COVID-19消除性短肽抑制ACE2結(jié)合（CeSPIACE）的突變耐受性刺突蛋白抑制劑，這種抑制劑對SARS-CoV-2變體（包括奧密克戎XBB.1.5）仍然有效。這項研究于2025年1月24日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。  

“所有病原體蛋白，如SARS-CoV-2的刺突蛋白，都有對其功能至關重要的不變結(jié)構，這使它們成為突變耐受性藥物的良好靶點，正如我們在肽工程中所看到的?！睎|京理科大學的Yoshinori Fujiyoshi博士說。  

該團隊針對刺突蛋白的關鍵區(qū)域——受體結(jié)合域（RBD），這一區(qū)域負責與ACE2受體結(jié)合。由于這一區(qū)域?qū)Σ《竟δ苤陵P重要，因此不太可能發(fā)生突變，使其成為理想的靶點。研究人員利用冷凍電鏡和X射線晶體學分析了RBD的結(jié)構以確定靶點。從對突變敏感的RBD結(jié)合分子LCB1出發(fā)，他們開發(fā)了一種由39個氨基酸組成的肽，增強了其穩(wěn)定性、突變耐受性和結(jié)合親和力，從而創(chuàng)造了CeSPIACE。  

CeSPIACE是一種由天然氨基酸組成的短肽。它形成一個雙螺旋束，然后自組裝成一個四螺旋束，其RBD結(jié)合位點暴露在外，最大限度地提高了其阻止刺突蛋白與ACE2受體結(jié)合的能力。雖然CeSPIACE主要靶向ACE2結(jié)合位點，確保該區(qū)域外的突變不會削弱其有效性，但它還被進一步設計為能夠識別RBD的穩(wěn)定主鏈，即使側(cè)鏈發(fā)生突變，主鏈仍保持不變。為了確保對多種變體的廣泛有效性，研究人員調(diào)整了其結(jié)合表面以適應特定突變，例如在阿爾法變體之后的許多毒株中的Y501和野生型中的N501，使其對多種SARS-CoV-2變體有效。  

CeSPIACE對主要SARS-CoV-2變體的RBD表現(xiàn)出強大的結(jié)合能力，其皮摩爾（pM）親和力范圍為44 pM至928 pM。在敘利亞倉鼠的體內(nèi)測試中，針對德爾塔變體的三天鼻內(nèi)給藥治療使病毒量比未處理對照組減少了1000倍。在體外實驗中，使用人肺源性Calu-3細胞的實驗清楚地顯示出對多種變體（野生型、阿爾法、德爾塔和奧密克戎BA.5）的有效性，阻止病毒進入預處理細胞，并防止已暴露于病毒的細胞再次感染。  

這些發(fā)現(xiàn)表明，CeSPIACE既可以作為預防性措施（預防感染）使用，也可以在接觸病毒后用于治療感染。與復雜的、生產(chǎn)成本高昂的生物抗體不同，像CeSPIACE這樣的肽更簡單、更便宜、更易于生產(chǎn)，能夠在疫情爆發(fā)期間快速大規(guī)模生產(chǎn)。此外，肽在化學上更穩(wěn)定，不需要冷藏，便于全球分發(fā)。  

這種方法還可以用于開發(fā)針對其他病毒（如流感或人類免疫缺陷病毒）的潛在治療方法?！拔粗膫魅静⒗^續(xù)出現(xiàn)。我們開發(fā)突變耐受性抑制劑的策略可以應用于開發(fā)針對其他現(xiàn)有感染或未來大流行的治療藥物，”Fujiyoshi博士說。