?線粒體丙酮酸載體（MPC）是線粒體內(nèi)膜蛋白復(fù)合物，對丙酮酸進(jìn)入線粒體基質(zhì)至關(guān)重要，丙酮酸作為三羧酸（TCA）循環(huán)的主要碳源。在此，研究人員報(bào)道了人 MPC 在三種不同狀態(tài)下的 6 種冷凍電鏡結(jié)構(gòu)：在不同條件下獲得的 3 種處于膜間隙（IMS）開放狀態(tài)的結(jié)構(gòu)，最高分辨率達(dá) 3.2 ?；丙酮酸處理后的 MPC 處于閉鎖狀態(tài)的結(jié)構(gòu)，分辨率為 3.7 ? ；以及 2 種在基質(zhì)側(cè)分別結(jié)合抑制劑 UK5099或抑制性納米抗體的面向基質(zhì)狀態(tài)的結(jié)構(gòu)，分辨率分別為 3.2 ? 和 3.0 ?。MPC 是由 MPC1 和 MPC2 組成的異二聚體，其跨膜結(jié)構(gòu)域呈偽 C2 對稱。在膜間隙開放狀態(tài)和閉鎖狀態(tài)之間發(fā)生近似剛體運(yùn)動(dòng)，而主要在基質(zhì)側(cè)的結(jié)構(gòu)變化促進(jìn)了閉鎖狀態(tài)和面向基質(zhì)狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)變，揭示了丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的交替訪問機(jī)制。在結(jié)合 UK5099 的結(jié)構(gòu)中，抑制劑與面向基質(zhì)側(cè)的口袋契合良好且相互作用廣泛。

這些發(fā)現(xiàn)為 MPC 介導(dǎo)的底物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，以及 UK5099 的識(shí)別和抑制機(jī)制提供了重要見解，將有助于未來針對 MPC 的藥物開發(fā)。