?　　在生命科學(xué)研究的廣闊領(lǐng)域中，代謝組學(xué)逐漸嶄露頭角。代謝組全基因組關(guān)聯(lián)研究（mGWASs），也叫代謝物數(shù)量性狀位點(diǎn)（metQTL）分析，致力于探索遺傳變異與代謝物水平之間的關(guān)系，這對(duì)于揭示疾病的發(fā)生機(jī)制、發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點(diǎn)意義重大。然而，目前該領(lǐng)域面臨諸多挑戰(zhàn)。代謝物測(cè)量分布的偏態(tài)性，使得標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法難以適用，因?yàn)檫@些方法往往需要滿(mǎn)足一定的分布假設(shè)。同時(shí)，缺乏統(tǒng)一、穩(wěn)健的分析方法和指南，不同研究采用的方法差異較大，導(dǎo)致研究結(jié)果的可靠性和可比性受到影響。在這樣的背景下，開(kāi)展系統(tǒng)研究以比較不同分析方法的優(yōu)劣、確定可靠的分析策略迫在眉睫。

為了解決這些問(wèn)題，來(lái)自相關(guān)研究機(jī)構(gòu)的研究人員開(kāi)展了一項(xiàng)深入研究。他們利用兩項(xiàng)獨(dú)立的兒童哮喘及其父母的多組學(xué)研究數(shù)據(jù)，包括全基因組測(cè)序（WGS）和代謝組數(shù)據(jù)，旨在探究不同數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換、穩(wěn)健回歸模型、排列檢驗(yàn)對(duì) mGWAS/metQTL 結(jié)果的影響，并對(duì)比群體分析和家族性分析的差異。該研究成果發(fā)表在《SCIENCE ADVANCES》上，為該領(lǐng)域的研究指明了方向。

研究人員開(kāi)展研究時(shí)用到的主要關(guān)鍵技術(shù)方法如下：首先，利用來(lái)自遺傳學(xué)哮喘研究（GACRS）和兒童哮喘管理項(xiàng)目（CAMP）的樣本隊(duì)列，獲取全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)和代謝組數(shù)據(jù)。其次，采用不同的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換方法，如 log10轉(zhuǎn)換、秩逆正態(tài)轉(zhuǎn)換等，并結(jié)合群體分析和家族性分析方法進(jìn)行研究。此外，運(yùn)用排列檢驗(yàn)和 Huber 回歸對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

研究結(jié)果具體如下：

1. 研究對(duì)象：分析基于 GACRS 和 CAMP 的參與者。群體分析納入 1021 名 GACRS 兒童和 712 名 CAMP 兒童；家族性分析納入 897 個(gè) GACRS 家庭和 340 個(gè) CAMP 家庭。GACRS 兒童較年輕、BMI 較低，且均為西班牙裔；CAMP 參與者多為歐洲血統(tǒng)。兩個(gè)隊(duì)列共測(cè)量 195 種代謝物。
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3. 五種不同的 metQTL 分析方法：研究采用五種方法，包括不同的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和群體（模型 1 - 3）、家族性（模型 4 - 5）測(cè)試。模型 1 對(duì)代謝物水平進(jìn)行 log10轉(zhuǎn)換；模型 2 進(jìn)行秩逆正態(tài)轉(zhuǎn)換；模型 3 采用兩步法；模型 4 和 5 分別對(duì) log10轉(zhuǎn)換和秩逆正態(tài)轉(zhuǎn)換后的代謝物水平進(jìn)行家族性分析。
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5. 群體分析中全基因組顯著的 SNP - 代謝物關(guān)聯(lián)：群體分析比家族性分析識(shí)別出更多的 metQTL 關(guān)聯(lián)。模型 1 識(shí)別出 159 個(gè)，模型 2 識(shí)別出 54 個(gè)，模型 3 識(shí)別出 1977 個(gè)，但模型 3 的關(guān)聯(lián)多集中于少數(shù)代謝物。
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7. 排列檢驗(yàn)、Huber 回歸和在 CAMP 中的驗(yàn)證：模型 2 在排列檢驗(yàn)和 Huber 回歸中的表現(xiàn)優(yōu)于模型 1 和 3，其識(shí)別的 metQTL 關(guān)聯(lián)在 CAMP 中的復(fù)制率更高。模型 1 和 3 中部分關(guān)聯(lián)可能是假陽(yáng)性。
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9. 潛在假陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)因素：在 GACRS 中，次要等位基因頻率（MAF）是潛在假陽(yáng)性關(guān)聯(lián)的主要驅(qū)動(dòng)因素。模型 1 中低頻遺傳變異較多，與偏態(tài)代謝物相關(guān)；模型 3 的關(guān)聯(lián)主要由兩種偏態(tài)代謝物驅(qū)動(dòng)。
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11. I 型錯(cuò)誤模擬研究：模擬研究表明，標(biāo)準(zhǔn)線性回歸在分析偏態(tài)代謝物數(shù)據(jù)時(shí)，假陽(yáng)性率較高，尤其是低頻 SNP。Huber 回歸和 FBAT 能更好地控制 I 型錯(cuò)誤率。
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13. 家族性分析在 mGWAS 中的表現(xiàn)：家族性分析識(shí)別的 metQTL 關(guān)聯(lián)較少，但結(jié)果一致性高，在 CAMP 中的復(fù)制率高。FBAT 統(tǒng)計(jì)量對(duì)偏態(tài)分布和數(shù)據(jù)異常值具有魯棒性。
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15. 所有模型中 metQTL 關(guān)聯(lián)的一致性：三個(gè)群體模型中有 41 個(gè)共同的 metQTL 關(guān)聯(lián)，其中 34 個(gè)在 CAMP 中復(fù)制。排列檢驗(yàn)中，模型間一致性更高，部分關(guān)聯(lián)已在文獻(xiàn)中報(bào)道。
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