近日，我院呼吸和共病研究院白平副研究員團(tuán)隊(duì)攜手哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院團(tuán)隊(duì)，在國際期刊Advanced Science（IF：14.3）發(fā)表題為“Development of Carbon-11 Labeled Pyrimidine Derivatives as Novel Positron Emission Tomography (PET) Agents Enabling Brain Sigma-1 Receptor Imaging”的研究成果。研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地開發(fā)出兩種新型碳-11標(biāo)記嘧啶衍生物，用于腦部σ1受體的PET分子成像，這不僅大大提升了神經(jīng)系統(tǒng)分子顯像的精度和效能，更為阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的機(jī)理研究和早期診斷帶來了全新工具與希望。

神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，早診斷和干預(yù)存在挑戰(zhàn)。σ1受體作為神經(jīng)系統(tǒng)重要調(diào)節(jié)蛋白，參與神經(jīng)元生存和炎癥調(diào)控，其異常與多種中樞神經(jīng)疾病相關(guān)。研發(fā)可特異追蹤σ1受體的分子影像探針，有助于疾病診療和機(jī)制研究，為創(chuàng)新藥物開發(fā)提供基礎(chǔ)。

研究以自主開發(fā)的高親和力σ1受體配體Lan-0101為基礎(chǔ)，結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)和構(gòu)效關(guān)系研究，設(shè)計(jì)并合成了兩種新型嘧啶類σ1受體配體CNY-01和CNY-02。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了其碳-11放射性標(biāo)記，制備得到[11C]CNY-01和[11C]CNY-02兩款全新PET放射性探針。

隨后，團(tuán)隊(duì)利用小鼠模型開展了腦部PET/CT影像評估。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，兩款新型示蹤劑均能順利穿越血腦屏障，并在腦內(nèi)實(shí)現(xiàn)良好分布。其中，[11C]CNY-01表現(xiàn)出更優(yōu)異的腦分布特性以及更理想的藥代動力學(xué)參數(shù)。更值得關(guān)注的是，在非人靈長類動物（恒河猴）腦PET/MR成像實(shí)驗(yàn)中，[11C]CNY-01不僅展示出清晰的腦區(qū)分布，還在不同腦區(qū)實(shí)現(xiàn)了高度特異性的σ1受體結(jié)合，為后續(xù)在人體腦部分子成像應(yīng)用打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，凸顯了該探針的巨大應(yīng)用潛力。

圖1  [11C]CNY-01/[11C]CNY-02的小鼠腦PET/CT影像研究

圖2  [11C]CNY-01應(yīng)用在非人靈長類哺乳動物（Non-human primate, NHP）恒河猴的腦PET/MR影像研究

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將新型放射性探針[11C]CNY-01應(yīng)用于5xFAD轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默?。ˋD）模型小鼠的PET/CT成像研究。通過這一實(shí)驗(yàn)，科研人員不僅實(shí)現(xiàn)了在活體狀態(tài)下對AD模型小鼠腦內(nèi)σ1受體分布的精確顯像，還結(jié)合免疫熒光技術(shù)對腦組織切片進(jìn)行檢測，將分子影像結(jié)果與組織水平的靶點(diǎn)表達(dá)進(jìn)行系統(tǒng)對比分析。結(jié)果顯示，PET成像所反映的σ1受體信號變化與AD病理進(jìn)展密切相關(guān)，與免疫熒光檢測的受體表達(dá)模式具有高度一致性。這一研究進(jìn)一步驗(yàn)證了[11C]CNY-01在神經(jīng)退行性疾病、尤其是阿爾茨海默病等疾病相關(guān)σ1受體影像診斷中的應(yīng)用潛力和科學(xué)價(jià)值，為早期無創(chuàng)檢測以及新藥評估提供了重要的技術(shù)支持。

圖3  [11C]CNY-01應(yīng)用于5xFAD轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠腦PET/CT影像研究，并通過免疫熒光與PET影像結(jié)果進(jìn)行相關(guān)對比分析

綜上，該研究通過體外受體結(jié)合評價(jià)與多物種體內(nèi)動態(tài)分子影像分析相結(jié)合，成功開發(fā)了新型11C標(biāo)記、具有高度選擇性的Sigma-1受體PET示蹤劑[11C]CNY-01。該顯影劑不僅實(shí)現(xiàn)了在小鼠及非人靈長類體內(nèi)對Sigma-1受體的高分辨率動態(tài)成像，更在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病模型中展現(xiàn)出精準(zhǔn)的靶向能力，為疾病的早期無創(chuàng)診斷及新藥研發(fā)提供了重要的技術(shù)支撐。此次成果進(jìn)一步加深了對Sigma-1受體在神經(jīng)性疾病發(fā)病機(jī)制、臨床診斷以及治療干預(yù)等方面作用的理解，為相關(guān)疾病的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究開辟了新的方向。