深圳子科生物報道：近年來，隨著對NLRP3炎癥小體激活機(jī)制研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這種作用因子作用重大，來自清華大學(xué)免疫研究所的研究人員發(fā)表題為“A membrane potential and calpain-dependent reversal of Caspase-1 inhibition regulates canonical NLRP3 inflammasome”的文章，報道了膜電位在NLRP3炎癥小體激活過程中的重要意義及相關(guān)機(jī)制。

這一研究成果公布在8月28日Cell Reports雜志上，文章的通訊作者為清華大學(xué)免疫研究所石彥教授，第一作者為張藝扉和榮華。

NLRP3炎癥小體是由胞內(nèi)固有免疫受體NLRP3、接頭蛋白ASC和蛋白酶caspase-1作為核心組成的炎性蛋白復(fù)合物，它可以幫助機(jī)體識別內(nèi)源和外源的異常物質(zhì)，釋放炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-18。近年來，隨著對NLRP3炎癥小體激活機(jī)制研究的深入，活性氧、線粒體損傷、溶酶體破裂及離子流動等模型相繼被提出。其中，由于胞外高濃度鉀離子能夠阻斷不同刺激條件下NLRP3炎癥小體的激活，鉀離子外流被認(rèn)為是NLRP3激活的必要條件，但其作用仍不十分清楚。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體可以在晶體刺激早期細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度并未發(fā)生降低的情況下被激活，說明NLRP3激活信號的啟動并不依賴于鉀離子外流。同時，胞外高濃度鉀離子的處理在阻礙鉀離子流出的同時造成了細(xì)胞膜電位的持續(xù)去極化，這對細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及生物大分子的活性會產(chǎn)生劇烈影響。

經(jīng)典的NLRP3激活途徑都會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高，增強(qiáng)胞內(nèi)鈣蛋白酶 (calpain) 的活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，活化的calpain可以使部分caspase-1從抑制性結(jié)合蛋白flightless-1或其它細(xì)胞骨架蛋白中釋放出來，并最終調(diào)節(jié)了NLRP3炎癥小體的激活。當(dāng)用胞外高濃度鉀離子溶液使膜電位去極化，或者用小分子化合物使膜電位超極化，都可以降低calpain活性并阻礙NLRP3炎癥小體的激活。

結(jié)合電生理及熒光成像技術(shù)，研究直接證明了膜電位的持續(xù)改變對calpain的活化起到了抑制作用。由此，該文章否定了鉀離子外流對于NLRP3炎癥小體激活的必要性，提出了一種靜息膜電位下calpain調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體組裝的分子機(jī)制，從膜電位持續(xù)改變的角度解釋了高濃度鉀離子阻斷NLRP3炎癥小體激活的作用機(jī)制。

原文標(biāo)題：

A membrane potential and calpain-dependent reversal of Caspase-1 inhibition regulates canonical NLRP3 inflammasome