子科生物報道：棕色脂肪組織（BAT）是哺乳動物進行非顫抖性產熱的重要器官^[1]，通過解偶聯蛋白1（UCP1）解偶聯線粒體質子梯度氧化燃料產生熱量從而維持體溫^[2]。激活BAT可以通過增加葡萄糖和脂質清除來調節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及胰島素敏感性^[3-8]，因此，針對BAT的激活可以作為治療糖脂代謝紊亂等相關代謝性疾病的潛在策略^[3]。然而，當機體處于急性冷刺激暴露時，尚不清楚BAT是如何快速啟動產熱功能。

DDB1(Damage-specific DNA binding protein 1)是一種多功能蛋白，通常與CUL4形成泛素連接酶復合物，行使調控DNA損傷修復以及細胞增殖、存活等多種生物學功能^[9-12]。趙同金課題組在前期工作中研究發(fā)現了DDB1能夠以不依賴于CUL4 E3 泛素連接酶的功能調控白色脂肪細胞的分化事件^[13]。

2022年5月13日，復旦大學代謝與整合生物學研究院趙同金課題組在Life metabolism雜志上發(fā)表了題為DDB1 Prepares Brown Adipocytes for Cold-Induced Thermogenesis 的研究論文，發(fā)現了棕色脂肪細胞中DDB1通過釋放暫停的Pol II開啟即時響應產熱基因轉錄事件的分子機制，揭示了DDB1在調控棕色脂肪組織應對急性冷刺激下快速產熱的生理作用。

作者研究發(fā)現成熟脂肪細胞以及棕色脂肪細胞特異性Ddb1缺失小鼠的BAT嚴重白色脂肪樣化，并且在急性冷刺激下小鼠不能夠維持體溫而死亡，證明BAT缺失DDB1導致產熱功能出現嚴重障礙。進一步研究發(fā)現，DDB1同樣能夠以不依賴于CUL4的形式維持BAT的棕色化形態(tài)及產熱功能，而且DDB1對于產熱最早期基因的表達是必需的。隨后通過RNA-Seq和ChIP-Seq等手段，作者發(fā)現DDB1能夠結合在Ucp1和Ppargc1a的啟動子之上，通過招募正轉錄延伸因子P-TEFb，釋放啟動子近端暫停的RNA聚合酶II（Pol II），從而在急性冷刺激時實現產熱基因的快速同步轉錄。因此，研究人員的發(fā)現為BAT如何應對急性冷刺激提供了一種調節(jié)機制。

Pol II pausing release調控多種發(fā)育以及應激相關的即時響應基因的轉錄^[14]，在之前研究工作中作者證明了DDB1能夠通過Pol II pausing release調控白色脂肪細胞分化的最早期轉錄事件。在本研究中，作者發(fā)現DDB1能夠與CREB結合到Ucp1和Ppargc1a等產熱早期基因啟動子上，當受到冷刺激信號時，DDB1招募正向轉錄延伸因子b（P-TEFb）到這些基因啟動子區(qū)域，活化并釋放暫停的Pol II，從而開啟棕色脂肪細胞產熱的早期轉錄事件（圖1）。

圖1：BAT 中DDB1應對冷刺激的調控機制

該研究揭示了DDB1能夠以不依賴于CUL4的方式調控棕色脂肪細胞在急性冷刺激下，快速產熱過程的分子機制，并發(fā)現了Pol II pausing release在調控棕色脂肪細胞產熱的生理作用。